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对抗乙肝死亡,如何安全使用恩替卡韦,拉米夫定,替比夫定?
我国慢性乙肝患者超过3000万人,如果不得到及时有效治疗,可进展为肝硬化、肝癌,严重影响患者生活质量,甚至导致死亡。抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键。目前,核苷(酸)类似物研发的进展较快,国家药监局已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定用于治疗慢乙肝。0 f6 e3 w x$ t/ U1 H: K
由于慢乙肝治疗具有长期性,因此需要更多关注药物安全性。正确选择药物以便更好发挥疗效和最大程度减少不良反应。8 l4 O" p3 C) h. {; @
治疗慢乙肝的核苷(酸)类似物作用机制:
4 d) I6 u5 X6 C 1. 拉米夫定能使DNA链合成中止,每日剂量100 mg。
g" B- N, B- w 2. 阿德福韦酯能抑制HBV DNA多聚酶作用,每日剂量10 mg。/ c' q5 R8 r" N! [" R$ i$ M
3. 恩替卡韦能抑制HBV DNA正链合成,每日剂量0.5~1 mg。* ]4 K0 T- S3 N
4. 替比夫定能抑制HBV DNA聚合酶活性从而抑制HBV复制,每日剂量600 mg。1 z w/ |# _: ?
) l: K( A1 S0 k3 y8 | 临床前研究的安全资料:/ w( m9 \' d! [) o- A& \, z# f
上述4种药物均可通过胎盘,并可通过哺乳动物的乳汁分泌。美国FDA药物妊娠分级由高到低分为A、B、C、D和X 5级。拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦均属于妊娠C级(动物研究显示对胎仔有危害),只有替比夫定属于B级(动物研究未发现对胎仔有危害)。% l+ [' S1 J: v0 l. X" a! e r k0 k8 F( i4 y
核苷(酸)类似物主要经肾脏排泄。阿德福韦酯的肾毒性与剂量相关,当达到人治疗剂量的3~10倍时可引起肾毒性。
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临床研究的安全资料:
: ^( Z, O9 y K' @ 1. 对肾功能影响7 ]) m+ C) F+ D4 }0 L; t
本身存在肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者,长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性。
% g4 R G) b4 X 2. 对肌酸激酶(CK)影响) E. _3 W5 x; h l# \. k8 M. Z% l
核苷(酸)类似物在治疗慢乙肝中会出现CK升高现象,拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定都有CK升高的报道。恩替卡韦的临床研究没有关于CK的数据发表。% a, _+ x* X) f2 A9 p5 h
CK升高可有多种原因,包括生理因素(过量运动)、病理因素(HBV感染、炎症性肌病、肌肉手术或损伤)、药物因素(他汀类药物)等。核苷(酸)类似物引起的大部分CK升高多无伴随症状,不需停药即可自行恢复。极少患者因CK升高而中断或中止治疗。5 w& _+ l" `6 Y1 N2 J4 E# N
若发现CK升高,应首先分析升高原因,注意休息和避免较重的体力劳动,避免使用其他可影响CK的药物。密切随访和监测,如果怀疑发生肌病应停药。极少数CK升高者被诊断为肌病,但在停药后可恢复正常。
) E$ d4 P( ~' U% H' p& }# ~( z 3. 乳酸性酸中毒和重度脂肪性肝肿大) {5 r4 O. h8 p0 _" y! E
核苷(酸)类似物与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗艾滋病时,可出现乳酸性酸中毒和脂肪性肝肿大,并有致死性病例报告。单用核苷(酸)类似物治疗慢乙肝时罕见。
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临床应用中的安全性
0 A7 ^ {& Z4 Y& F7 ?. j9 a 1. 停药后加重& ~* ?8 r' |; G% N' D/ s) Z+ @. w
临床应用核苷(酸)类似物时,过早停药面临的最大安全性问题是病毒反弹所致原有疾病加重,甚至出现重型肝炎而导致死亡。
9 H Q9 }2 k3 Q" _/ w 2. 病毒变异和耐药
9 f8 a+ p; W. J( E$ R 长期应用核苷(酸)类似物可出现与药物相关的耐药变异,如应用拉米夫定后出现M204I/V、A180V变异;在此基础上应用恩替卡韦可出现S202I、 M250V、V173L和A184G等位点的变异;应用阿德福韦酯可出现N236T、A181V变异;应用替比夫定可出现M204I变异。变异后HBV DNA载量升高,生化反弹,病情可能因此加重。
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9 g' c, X6 v) k7 E* h 小结3 x# a4 |% e) b
4种核苷(酸)类似物都具有较好的安全性。但临床医师在选择治疗药物时应注意不同药物的特点,留意可能与药物相关的不良反应,及时处理。2 l9 e% y! F" k; {" Q9 n2 }
对特殊人群如肾功能不全患者,应根据肌酐清除率调整药物剂量或给药间隔时间;对于妊娠妇女,应评估利益和风险,慎重处理。$ v3 q: [% x# W0 Y% v# K
当核苷(酸)类似物需要与其他药物联合应用时须注意药物间相互作用。联用聚乙二醇干扰素和替比夫定会增加周围神经病变风险,二者联用时应关注患者临床表现,一旦发生应及时调整治疗方案。但单用干扰素、拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定时周围神经病均不常见。与药物相关的周围神经病变及时停药后多可恢复。# {3 B' d( p! P u. D/ r6 n0 i
临床前研究发现,恩替卡韦有增加肿瘤发生的现象,因此美国FDA在批复恩替卡韦新药申请时,要求其进行上市后大规模、长期的临床观察,以进一步确认其长期用药安全性。
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【节选自:中国医学论坛报 北京大学第一医院 于岩岩
0 s! C t9 F/ Y转自肝宝宝乙肝社区】 |
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